氨基引入/消除苄基保护基常用的方法（图片来源：参考资料[2]）
不过，以上方法普及后，人们也发现 催化氢解消除苄基的同时还会形成 N -甲基化产物，随着反应时间增加，副产物的比例也将提高。这种情况在天然产物及药物分子的合成研究中时有发生，有人还特意发表文章对其进行着重强调。例如，1992年，美国威斯康星大学密尔沃基分校（University of Wisconsin—Milwaukee）的James M. Cook教授团队正致力于研究阿吗灵类生物碱(-)-raumacline的全合成，合成路线的最后一步需将N-苄基保护的中间体 17苄基消除。起初他们使用10%的Pd/C作为催化剂、MeOH作为溶剂设计催化氢解过程便发现这一问题，假使反应进行2天， N -甲基化副产物的产率可高达85%。当然，他们也提出了相应的解决方法：反应将 17转化为相应的盐酸盐，溶剂换作EtOH，最终仅得到苄基消除的产物。
阿吗灵类生物碱suaveoline（1）、raumacline（3）及ajmaline（5）的分子结构（图片来源：参考资料[3]）
James M. Cook教授设计的(-)-raumacline的部分合成路线（图片来源：参考资料[3]）
James M. Cook教授以D构型的色氨酸为原料完成了(-)-raumacline的合成，其间涉及关键的氧杂Cope重排构建稠合四环中间体 10。该反应的选择性并不理想，中间体 7与5-溴-3-庚烯发生1,2-加成、1,4-加成的比例接近1:1，后者还会产生多种异构体。他们需将1,2-加成的产物分离转化为1,4-加成的异构体方能进行后续反应，操作较为繁琐。
氧杂Cope重排构建稠合四环中间体10（图片来源：参考资料[3]）
英国曼彻斯特理工大学（University of Manchester Institute of Science and Technology）的Patrick D. Bailey教授又从L构型的色氨酸出发，对以上合成路线进行改进，反应效率得到了明显的改善，并且相比D构型的色氨酸，L构型的原料在合成成本上更具有优势。最后一步转化同样涉及 N -苄基保护基消除，他们参照James M. Cook教授提出的方法实现了(-)-raumacline的合成，即将 N -苄基保护的中间体 7转化为盐酸盐 7·HCl，使用EtOH作为溶剂进行Pd催化氢解。但后续他们进一步扩大合成规模，发现这种保护基消除的方法重现性并不理想， 7·HCl的 N -苄基保护基不仅未消除，半缩醛结构还可与EtOH反应形成 O -乙基化副产物。作者反过来又尝试从 7出发，使用非醇类溶剂（如EtOAc、 CH 2 Cl 2 、THF）设计催化氢解过程，均以无果告终，换用EtOH作为溶剂，又会得到 N -乙基化产物。
Patrick D. Bailey教授设计的(-)-raumacline的合成路线（图片来源：参考资料[6]）
催化氢解消除苄基保护基可能伴随的副产物（图片来源：参考资料[6]）
类似的例子数见不鲜，考虑到 N -苄基保护基消除与进一步 N -甲基化得到的副产物核磁共振 1H谱分析数据十分相似，有时不易察觉，常常需要借助其他表征手段进一步验证，实际工作中形成 N -甲基化副产物的情况要远比想象中频繁。显而易见，其甲基来源于溶剂MeOH，James M. Cook教授猜测MeOH在Pd催化剂的作用下可缓慢形成HCHO，后者可与游离的氨基原位缩合得到相应的亚胺，随后在 H 2 的还原作用下形成最终产物。使用EtOH作为溶剂发生 N -乙基化的反应机制与之类似，不过，也不排除醇类溶剂本身便存在痕量的杂质醛。
当然，Patrick D. Bailey教授也找到了解决方案，假使一种醇类溶剂对应的醛中间体稳定性较差，反应过程中产生醛并与氨基缩合的几率也会大大降低。于是，他选择 CF3 CH2 OH（TFE）作为溶剂， N -烷基化产物果然得到了抑制。
使用 CF 3 CH 2 OH 作为抑制 N -烷基化产物（图片来源：参考资料[6]）
2010年，厦门大学的黄培强教授还专门研究了以醇作为烷基化来源，在Pd/C或 Pd(OH) 2 的催化下如何高效实现胺、氨基酸等含氮化合物的 N -烷基化，同样提出了以上反应机制。这种氢自动转移（hydrogen autotransfer）过程又称为“借氢（borrowing hydrogen）反应”，与还原胺化反应相似，但无需额外添加氧化剂、还原剂，Pd催化剂作为载体将氢原子从原料转移至产物，原子经济性高，如今已成为人们研究的热点问题。
借氢反应的反应过程（图片来源：参考资料[8]）
作者在研究中发现，随着醇的空间位阻增大， N -烷基化所需的时间也在增加，反应效率随之降低，以下这张表格便展示了不同醇作为烷基化试剂参与反应的情况。这一工作同样会给人们一些启示，如此看来，使用空间位阻较大的醇（如 iPrOH）作为溶剂可一定程度抑制 N -烷基化产物的形成。
不同醇作为烷基化试剂参与 N -烷基化反应的情况（图片来源：参考资料[7]）
除此之外，既然 N -烷基化副产物会随着时间的推移而增加，适当缩短反应时间可一定程度减少其形成。假使一定要使用MeOH、EtOH作为溶剂，前文提到的将 N -苄基修饰的前体转化为相应的盐酸盐（如加入 CCl 3 CH 3 原位产生HCl，也可直接加入HCl）后再进行催化氢解对部分底物同样行之有效，大家切不可因为本文展示的个例因噎废食。反应过程中还可尝试加入适量的氨水，原位捕获其间产生的醛，也不失为一种可靠的方法。
尽管有机合成方法学发展至今，人们已可以在温和的反应条件下高效实现越来越多的化学转化，化学选择性也有了明显的改善，但距离摒弃保护基策略，直接设计有机分子的合成路线还有很长的路要走。倘若有一天人们达成了以上目标，今天讨论的问题也便不复存在。
参考资料
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